Il y a dix ans, le docteur Hannibal Lecter s'échappait de sa cellule. Clarice Starling, agent du FBI sur la touche, n'a pas oublié sa rencontre avec lui, sa présence troublante et le son grave de sa voix qui hantent toujours ses nuits.
Mason Verger, un ancien patient, se souvient également d'Hannibal, puisqu'il a été sa quatrième victime. Malgré le fait qu'il ait été atrocement défiguré et mutilé, il a survécu. Il nourrit sa vengeance depuis dix ans. Devenu extrêmement riche, il promet une récompense de trois millions de dollars pour quiconque le repérera.
L'inspecteur Rinaldo Pazzi lui téléphone pour l'informer de sa présence en Italie. En effet, après avoir changé d'identité, Hannibal est devenu le conservateur d'un musée à Florence. Et pour attirer ce dernier dans ses filets, Mason connaît un appât irrésistible : Clarice Starling. L'heure de la vengeance va peut-être sonner.